La découverte qui a conduit au premier traitement spécifique de la dépression du post-partum
Jamie Maguire est en quelque sorte tombée sur les origines de la dépression liée à la grossesse en étudiant un type d’épilepsie au milieu des années 2000. Dans le cadre d’une équipe de l’UCLA supervisée par le neuroscientifique Istvan Mody, elle et ses collègues étudiaient une souche de souris dont certains récepteurs étaient déficients, ce qui aurait permis d’équilibrer le cerveau au bon niveau d’activité. En élevant les souris, l’équipe a rencontré des difficultés. Après l’accouchement, les mères négligeaient et cannibalisaient leur progéniture – chez la souris, c’est un signe de comportement décourageant et dysfonctionnel qui pourrait être lié à la dépression humaine.
Qu’est ce que le babyblues ?
La grossesse est une période de grands changements et on sait peu de choses sur la façon dont le cerveau se modifie en conséquence. Nous savons que 80 % des femmes font état d’une certaine version du « baby blues » au début de la maternité. Mais pour 10 à 20 % d’entre elles, ces changements d’humeur se transforment en une tristesse aiguë et généralisée connue sous le nom de dépression post-partum ou péri-partum. Les souris perturbées ont donné lieu à des expériences qui ont aidé Maguire à trianguler la dépression, le stress et la grossesse, ce qui a conduit au premier traitement approuvé par la FDA pour la dépression post-partum.
« Bien souvent, du côté de la science fondamentale, on travaille toute sa vie sur quelque chose et on ne le voit jamais passer en clinique. C’est incroyable, dit Mme Maguire, d’entendre ces histoires de patients qui vont mieux. »
Les observations concernant les mères de souris mélancoliques ont attiré l’attention de Maguire sur ce qui distinguait ces animaux : à dessein, certains récepteurs dans leur cerveau, appelés GABA de type A, qui empêchent certains neurones de fonctionner trop souvent, ne fonctionnaient pas. La perturbation de cette « inhibition » contribue à l’excitation excessive des crises d’épilepsie, comme le groupe l’a signalé en 2005. Dans le laboratoire de Mody, les souris dépourvues de GABA(A) se sont généralement comportées normalement jusqu’à la naissance, puis elles ont connu des épisodes de stress extrême. Des expériences ultérieures, menées après la création du laboratoire de Maguire à l’université Tufts en 2010, ont montré que la désactivation d’un autre acteur essentiel du système GABA – un transporteur de protéines appelé cotransporteur potassium-chlorure 2 (KCC2) – produisait des souris mères tout aussi stressées.
Rapport entre la grossesse et le cerveau
Maguire pense maintenant que la grossesse place le cerveau dans une position précaire. Elle accélère la production de substances chimiques neurostéroïdes, qui favorisent les effets calmants du système GABA et limitent le stress en rendant moins réactif un circuit connu sous le nom d’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, ou axe HPA. Dans le même temps, cependant, le nombre de récepteurs GABA(A) diminue pour empêcher le cerveau de devenir trop léthargique. Pour maîtriser le stress, le cerveau doit soigneusement équilibrer la production de neurostéroïdes et le nombre de récepteurs GABA(A).
Immédiatement après la naissance d’une mère souris, les niveaux de neurostéroïdes chutent. Les souris de Maguire, dont les récepteurs GABA(A) sont perturbés, n’ont pas pu compenser cet équilibre rompu et ont été dépassées. Des événements similaires peuvent également fragiliser l’homme. « Un retard dans la récupération ou l’incapacité à récupérer ces récepteurs [GABA(A)] pourrait créer cette période de vulnérabilité », explique Maguire.
Les essais cliniques ont confirmé sa théorie. Une société appelée Sage Therapeutics a vu les travaux de Maguire sur les souris et les a transposés à l’homme : elle a mis au point une injection intraveineuse pour augmenter le neurostéroïde – l’allopregnanolone, ce qui pourrait rétablir l’équilibre neuronal et donner au cerveau de la mère plus de temps pour activer son système GABA.
Les résultats de ce traitement
Les résultats ont été spectaculaires. Les symptômes de dépression autodéclarés ont diminué de près de 70 %, selon une étude financée par Sage Pharmaceutical et publiée en 2017, tandis que les symptômes de dépression dans un groupe placebo ont diminué d’environ 50 %.
La FDA a approuvé le médicament, Zulresso (brexanolone), en 2019, ce qui en fait le premier traitement ciblant la dépression post-partum. Les médecins prescrivent depuis longtemps des médicaments standard, mais – peut-être parce que la dépression du post-partum a une cause unique – l’efficacité varie. Et là où la plupart des traitements prennent des semaines pour remonter le moral d’un patient, une perfusion d’allopregnanolone agit en quelques jours.
Pour Mme Maguire, qui siège au conseil consultatif scientifique de la société, il est particulièrement significatif d’entendre des rapports de première main sur la façon dont les recherches de son laboratoire ont conduit directement à des améliorations rapides pour les patients. « Ils disent que c’est comme le jour et la nuit », dit-elle.
D’autres chercheurs en neurosciences spécialisés dans la santé mentale de la mère se réjouissent des fruits des travaux du laboratoire de Mme Maguire. « Vous constatez d’énormes réductions des symptômes dépressifs », déclare Liisa Galea, neuroendocrinologue à l’université de Colombie-Britannique. « C’est vraiment très étonnant ».
Mme Galea qualifie la grossesse de « tempête parfaite » pour la dépression, lorsque les changements neuronaux se conjuguent à une phase de la vie qui apporte beaucoup de joie, mais aussi beaucoup de stress. Le fait que le simple fait d’amener les femmes à l’hôpital, même pour les traitements placebo de Zulresso, ait été si efficace est révélateur, suggère-t-elle, et elle se demande si la société ne pourrait pas aider à prévenir la dépression en accordant plus d’attention à la personne après sa grossesse.
Jodi Pawluski, neuroscientifique à l’université de Rennes, en France, voit dans le Zulresso une option thérapeutique intéressante pour la dépression post-partum. Elle félicite Maguire d’avoir mené des recherches aussi importantes sans le soutien des principaux organismes de financement fédéraux, soulignant que la neuroscience de la santé mentale maternelle est un domaine gravement sous-financé.
Pour conclure
Aujourd’hui, Maguire ramène le médicament de chevet dans son laboratoire, cette fois pour étudier la dépression en général. Le traitement disparaît de l’organisme en quelques jours, mais sa protection dure des semaines – un indice qu’il crée d’une manière ou d’une autre une stabilité neuronale durable. « Nous disposons d’un outil très agréable, cliniquement efficace et qui agit très rapidement », dit-elle. Mais, « qu’est-ce que cela nous apprend sur la neurobiologie sous-jacente de la dépression ? » Bien que Mme Maguire comprenne mieux que quiconque en quoi la dépression post-partum diffère de la dépression classique, elle espère que les similitudes entre ces deux troubles pourraient déboucher sur des percées permettant d’aider les personnes qui en souffrent.
